Nell'articolo precedente "Quello che le macchine apprendono" abbiamo conosciuto i concetti fondamentali dell'intelligenza artificiale. Abbiamo visto che l'intelligenza artificiale, o meglio, Machine Learning, può essere utilizzata ovunque ci siano grandi quantità di dati e la necessità di operare delle scelte. In questo articolo vedremo quali possono essere esempi reali di applicazione dell'intelligenza artificiale nel settore farmaceutico.
Ricordiamoci che non esistono applicazioni di IA "ready-to-use". Machine Learning sfrutta i dati generati e raccolti in tanti diversi modi durante le numerose iterazioni dei processi manifatturieri, logistici o di controllo qualità. Mentre alcuni di questi processi possono essere più o meno standard, i dati generati da essi variano da azienda a azienda e, di conseguenza, gli algoritmi di ML saranno ogni volta diversi. Questo accade anche se gli obiettivi che si vogliono raggiungere sono simili, figuriamoci quando gli obiettivi stessi sono di volta in volta diversi, o quando non si possono nemmeno definire chiaramente. In altre parole, poiché le combinazioni di dati, processi e obiettivi sono infinite, tutti i progetti di ML sono molto diversi tra di loro.
Le applicazioni di IA non sono dei software a sé stanti, bensì funzionalità e moduli integrati nelle parti più critiche dei sistemi e processi esistenti. L'obiettivo dell'IA non è tanto fornire nuove funzionalità, bensì potenziare quelle esistenti. Per questo, anche elencare esempi tipici di applicazione dell'IA nel Pharma non è un compito facile e quello che faremo è presentare alcuni casi che ci sono sembrati più interessanti.
Dato che la ricerca basata sul metodo scientifico (metodo sperimentale) consiste nella raccolta e la successiva analisi dei dati, lo sviluppo di nuove cure, lo studio di malattie rare, la diagnostica ed in generale l'iterazione con i pazienti ed i loro dati, sono il terreno perfetto per l'IA. Di articoli che descrivono questi esempi ne possiamo trovare tantissimi in rete, e in questo articolo parleremo anche di questo, ma il focus principale sarà la fase di produzione dei medicinali, più che la ricerca e lo sviluppo di questi.
Visual Inspection
Batch Release
Laddove è necessario elaborare set di dati grandi o complessi come prerequisito per un processo decisionale di qualità, possono essere applicati processi automatizzati per supportare o sostituire le attività umane (manuali). Per esempio, il processo di rilascio del batch è basato sulla revisione per eccezione e attualmente le attività di rilascio sono principalmente manuali in cui è necessario analizzare e valutare i dati di produzione e di laboratorio, le specifiche, i metodi di produzione e molti altri record. Tutte queste informazioni sono correlate tra loro, ma i dati sono spesso conservati in più luoghi, diversi sistemi digitali o in registri cartacei.
L'intelligenza artificiale può essere usata per automatizzare alcune parti di questo processo, specialmente per l'aggregazione di tutti questi dati eterogenei e non strutturati in modo da ottenere una visione completa ma sintetica che facilita e velocizza la decisione sul lotto, riducendo al minimo il potenziale di errore umano.
Potenziali opportunità di automazione (parziale o totale) includono la revisione e verifica di procedure come:
confronto con i limiti QC o i limiti dei parametri di produzione
Input di Electronic Batch Record (EBR) o revisione del batch record completata
stato di convalida
condizioni ambientali
indagini sulle deviazioni e modifiche
il controllo di conformità normativa
qualifica fornitori e analisi di materie prime
Ma le decisioni sulla qualità, in particolare il rilascio dei lotti, sono attività critiche e quindi regolamentate in modo restrittivo dalle attuali GMP. Come prerequisito all'utilizzo di IA nei processi di qualità, quindi, sono necessarie le linee guida da parte degli enti regolatori sulla convalida di tali soluzioni IT e processi.
predictive OEE
Uno degli elementi chiave di questa nuova rivoluzione industriale è l'unione delle capacità dirompenti fornite da AI, della raccolta di massicci dati di monitoraggio dei processi (resi possibili dai sistemi cyber-fisici (CPS) distribuiti lungo i processi produttivi) e della proliferazione di architetture IoT ibride, supportate da repository di dati.
L'Overall Equipment Effectiveness indica quanto bene viene utilizzata l'attrezzatura. L'OEE è emerso come il KPI target per la maggior parte delle industrie manifatturiere, inclusa quella farmaceutica, poiché considera tre indicatori chiave:
Disponibilità: percentuale di tempo in cui un'apparecchiatura può funzionare
Qualità: percentuale di pezzi di buona qualità prodotti
Prestazioni: percentuale della massima velocità di funzionamento utilizzata
Proviamo a capire in quali fasi del processo produttivo l'IA può portare dei benefici, confrontando un processo di produzione standard con uno basato sull'intelligenza artificiale.
Ecco alcuni semplici esempi di come l'intelligenza artificiale influisce sul OEE:
Setup: Possiamo migliorare il tempo necessario per impostare o adattare l'ambiente, le linee e gli strumenti quando arriva un nuovo ordine di lavoro, considerando i risultati di precedenti esperienze simili. Grazie all'IA siamo in grado di farlo in meno tempo e in modo più efficace, migliorando così la disponibilità degli asset e, di conseguenza, migliorando l'OEE.
Deviazioni di processo: in modo simile, l'intelligenza artificiale consente la previsione della qualità, basandosi sui parametri di processo, che, combinati con l'ottimizzazione in tempo reale dei parametri di esecuzione, si traduce in risultati di migliore qualità e riduzione degli scarti, migliorando ulteriormente l'OEE.
Manutenzione: la manutenzione predittiva ci consente di pianificare e fornire i pezzi di ricambio necessari in modo da ridurre al minimo l'impatto sulla produzione. Con questa gestione, miglioriamo la disponibilità, e quindi anche l'OEE è migliorato.
Come per qualsiasi applicazione di IA dobbiamo raccogliere quanti più dati disponibili per avere una migliore comprensione del processo. Mediamente, per ottenere risultati utili è necessario analizzare tra 500 e 1000 batch con ~200 variabili/batch. Questo è in genere il ridimensionamento dei dati disponibili dopo aver scartato i batch non significativi (batch di prova, batch interrotti, ecc.). Purtroppo, le aziende non possono fare affidamento semplicemente sulla disponibilità di dati storici "abbastanza puliti". È importante acquisire correttamente i nuovi dati e averli nella giusta qualità.
Questo ci fa comprendere una dura verità: l'IA non può portare benefici significativi per le aziende piccole, che producono pochi lotti a settimana e per le realtà che non raccolgono in forma digitale tutti i dati rilevanti.
Una buona pratica, prima di applicare un modello di intelligenza artificiale, è eseguire un'analisi delle caratteristiche principali (PCA) per prendere in considerazione le variabili che potrebbero influenzare la previsione. Questo sicuramente è utile ed è una buona base di partenza, ma limitarsi a questo, significa affidarsi alla sola esperienza umana, mentre, il vantaggio principale dell'IA è "costruire" una nuova esperienza, grazie alla raccolta e analisi di più dati possibili, trovando all'interno di questi delle relazioni causa-effetto mai immaginate prima.
Dopodiché, bisogna addestrare il modello supervisionato (nel caso di sole caratteristiche definite dagli umani), o il modello NON supervisionato (se si vuole delegare l'individuazione delle caratteristiche all'IA) per ottenere una chiara relazione tra le caratteristiche di processo ed indice di unità prodotte al minuto, in modo da poterlo ottimizzarlo agendo sulle prime. Ciò porterà al rilevamento di diverse cause di inefficienza alla radice che, una volta risolte, possono aumentare l'OEE anche di 15-20%.
Real-time data analytics e sistemi autogestiti
Detto anche "Path Recognition" o "Real-Time Risk Management", questo è uno degli utilizzi più affascinanti dell'IA perché ci permette di viaggiare nel tempo, prevedere il futuro e di cambiarlo. In realtà è un sottoinsieme dell'applicazioni discusse sopra, con la differenza di implementare l'integrazione tra strumenti analitici basati sull'IA e strumenti gestionali, come MES per aggiustare automaticamente e in tempo reale i parametri di produzione, influenzandone l'esito.
Dopo aver analizzato centinaia di lotti e aver addestrato l'algoritmo, il sistema sta monitorando la produzione di un nuovo lotto e riconosce un andamento dei parametri che indica un potenziale rischio di deviazione.
Obiettivo minimo: inviare un allarme immediato al supervisore che interviene per decidere l'eventuale correzione al processo, in modo da salvaguardare il lotto.
Obiettivo avanzato: l'algoritmo individua e suggerisce le azioni necessarie per riportare il processo sul percorso stabilito.
Obiettivo massimo: se la linea è dotata anche degli attuatori comandabili da remoto (PLC, valvole, interruttori, regolatori, etc) il sistema interviene direttamente per modificare i parametri del processo.
La parte più difficile è ancora l'addestramento non supervisionato. Un esempio reale: su una linea produttiva il tasso dei lotti rigettati era troppo alto, nell'ordine di 9%. E non si riusciva ad individuarne la causa. Dopo un periodo di addestramento non supervisionato, basato su dati provenienti da numerosi sensori ambientali, si è scoperto che i rigetti erano dovuti ad una combinazione di fattori, tra cui il tasso di umidità. Individuata la causa, la scelta della soluzione da adottare era la parte più facile.
R&D
In questo capitolo riassumiamo brevemente le applicazioni di IA al di fuori dell'ambito produttivo, soffermandoci su uno di questi.
Natural Language Processing
NLP applicato all'analisi del testo, sta apportando valore alle organizzazioni farmaceutiche già da un paio di decenni. Ad esempio, durante lo sviluppo di una nuova molecola, i ricercatori devono cercare nella letteratura biomedica informazione specifica, relativa alla loro area terapeutica di interesse. Ma l'80% dei dati sanitari viene archiviato in un formato non strutturato, il che rende difficile l'accesso e l'analisi, il che spesso impedisce agli scienziati, ricercatori e medici di sfruttare le migliori informazioni possibili quando prendono decisioni. Oltre a una semplice ricerca per parola chiave, la NLP recupera i documenti ed identifica i fatti e le relazioni tra questi, presentando il tutto in un formato strutturato che consente la revisione e l'analisi rapida.
Ecco alcuni ambiti di possibile utilizzo dell'IA:
Sviluppo nuovi farmaci
Elaborazione di dati biomedici e clinici
Studio di malattie rare
Medicina personalizzata
Identificazione dei candidati alla sperimentazione clinica
Previsione dei risultati del trattamento
Rilevamento dell'efficacia dei farmaci
Fascicoli sanitari elettronici intelligenti
Continuous Validation
Cosa hanno in comune l'intelligenza artificiale e la convalida?
Non è certo un segreto che i test di convalida mancano spesso di accuratezza o, quanto meno, sono disegnati in modo tale da simulare solo i flussi principali e le situazioni limite, quelle più a rischio. D'altronde questi test sono sufficienti affinché il software possa essere considerato conforme e convalidato. L'obiettivo di questo focus è ridurre il più possibile lo sforzo ed i costi della convalida. Ma dal momento che queste attività sono prevalentemente manuali, esiste sempre un limite oggettivo di riduzione dei costi, a meno che non vengano applicate tecnologie di test e distribuzione automatizzate.
È da un po' di tempo che si parla della transizione dalla CSV (Computer System Validation) alla CSA (Computer Software Assurance), che consiste in un innovativo approccio di creazione e manutenzione del software negli ambienti regolamentati e che mira risolvere i problemi della classica convalida dei sistemi computerizzati, grazie alle nuove tecnologie e metodi automatizzati introdotti in tutte le fasi del ciclo di sviluppo (Software Development Life Cycle - SDLC): inizio, progettazione, implementazione, manutenzione e monitoraggio, audit e smaltimento.
In attesa della comunicazione della FDA sulla guida CSA, abbiamo l'opportunità di rivalutare le fasi dell'SDLC e iniziare a pensare all'utilizzo di nuovi metodi di sviluppo software, come una combinazione di intelligenza artificiale (AI) e linguaggio macchina adattivo (ML) per fornire istruzioni simili a quelle umane per i test automatizzati.
Molte organizzazioni di sviluppo software stanno già eseguendo test automatizzati, aggiornando il loro SDLC. I metodi di test agili, come lo sviluppo guidato dal comportamento (BDD), lo sviluppo guidato dai test (TDD) e lo sviluppo guidato dai test di accettazione (ATDD), sono tutti approcci diversi alla convalida del codice e possono essere utilizzati per i test automatizzati. Con il metodo Agile e i progressi nello sviluppo di tecnologie intelligenti, i test manuali e/o i test non codificati per le funzionalità a basso rischio possono diventare obsoleti.
Effettuare il passaggio alla convalida continua e al test continuo non sarà un compito facile, soprattutto per le aziende mature che eseguono la convalida tradizionale dal 2003 o prima. Con la gestione continua del ciclo di vita per lo sviluppo del software, l'attenzione del controllo qualità sarà sulla sicurezza del paziente e del prodotto, piuttosto che su test e documentazione manuali, che saranno sostituiti dall'automazione dei test per consentire la convalida continua.
Conclusioni
L'ottimizzazione dei processi nell'industria farmaceutica sta diventando un compito sempre più complesso per le aziende. A volte, i lotti devono essere rigettati se le deviazioni non possono essere risolte durante il processo stesso. Cosa succede se i dati diventano troppo complessi da gestire? Una strategia, adottata da un numero crescente di aziende farmaceutiche, prevede l'utilizzo dell'apprendimento automatico e altre forme di intelligenza artificiale (AI). L'apprendimento automatico è un metodo di analisi dei dati che automatizza la creazione di modelli analitici. È una branca dell'intelligenza artificiale, basata sull'idea che i sistemi possono imparare dai dati, identificare schemi e prendere decisioni con il minimo intervento umano.
In un mercato dinamico all'insegna della trasformazione digitale, l'IA sta diventando uno standard, dalla scoperta dei farmaci in fase iniziale fino all'ottimizzazione della produzione, della supply chain e dei processi di controllo qualità. L'uso dell'intelligenza artificiale è in costante crescita all'interno dell'industria farmaceutica, con un volume di mercato previsto che raggiungerà i 10 miliardi di dollari entro il 2024.
Le aziende vogliono sapere sempre più nel dettaglio come gli attributi dei materiali e i parametri di processo influenzano la qualità del prodotto e gli indicatori di prestazione del processo. Il prodotto soddisfa le specifiche di qualità? Abbiamo il controllo del nostro processo? Come possiamo ottimizzare il processo?
Con i metodi più tradizionali di analisi dei dati, è possibile solo guardare indietro ai dati dei lotti precedenti e apportare le modifiche necessarie per evitare un processo non ottimale nel lotto successivo. Il vantaggio degli strumenti di intelligenza artificiale è l'elaborazione più rapida di grandi quantità di dati e la possibilità di prendere decisioni cruciali già durante il processo produttivo in corso.
Gli algoritmi di Machine Learning aiutano a prevedere cosa accadrà nel futuro in base ai dati attuali e storici. Inoltre, l'utilizzo di modelli per l'analisi prescrittiva consente di simulare il processo sulla base dei dati disponibili. Utilizzando una dashboard, l'operatore non solo è in grado di vedere i risultati, ma riceve anche consigli specifici per regolare il processo e ridurre al minimo la variabilità.
Alla luce di questi sviluppi, è facile pensare ad algoritmi autogestiti. Intervenire in un processo convalidato utilizzando l'intelligenza artificiale è un enorme passo avanti nel settore farmaceutico. La vera sfida è far sì che il processo venga convalidato e rimanga a prova di errore, garantire, cioè, che gli algoritmi si adattino a questo ambiente regolamentato.
Possiamo addirittura immaginare che grazie all'IA entro qualche anno le analisi di fine lotto non saranno più necessarie. Sulla base dei dati di processo di un lotto e, grazie agli interventi adottati in tempo reale durante la produzione, la qualità di un prodotto sarà garantita anche senza una controprova finale.
Applicazioni di IA nel farmaceutico