La notifica della violazione di Data Integrity
La Food and Drug Administration ha chiuso l'indagine sulle manipolazioni dei dati relativi alla fase R&D della terapia genica chiamata "Zolgensma" di Novartis, precisando che non penalizzerà il produttore di farmaci svizzero per aver presentato l'anno scorso risultati di test manipolati.
Le violazioni, documentate in un'ispezione dell'agosto 2019 dell'unità AveXis di Novartis, sono state al centro di uno scandalo che ha scosso il settore farmaceutico e ha "macchiato" una storica approvazione di un importantissimo ed innovativo trattamento di atrofia muscolare spinale.
Per assicurarsi il via libera per terapia da parte della FDA, Novartis ha presentato domanda di approvazione contenente informazioni alterate in merito ai test pre-clinici, condotti sui topi. La FDA ha immediatamente avvisato che avrebbe preso in considerazione la possibilità di imporre sanzioni civili o penali contro la società, sottolineando il suo disappunto per il fatto che la società farmaceutica, nonostante fosse a conoscenza del problema, continuasse a chiedere l'approvazione.
Un monito per tutti
L'insolita dichiarazione della FDA è stata avvertita dal mondo farmaceutico come un segnale, un monito ad altre società nel campo della terapia genica in rapida crescita. Dopo sette mesi di indagini, tuttavia, la FDA ha deciso di non applicare tali sanzioni.
La FDA, invece, ha classificato la sua revisione dell'ispezione come "Azione volontaria indicata" (VAI - "Voluntary Action Indicated"), il che significa che sono state rilevate violazioni durante l'ispezione, ma queste non hanno implicato un'azione normativa.
"La FDA ha completato la revisione delle informazioni, dei registri dell'ispezione, delle prove raccolte e delle risposte dell'azienda, nonché delle azioni correttive alle osservazioni ispettive, e ha classificato l'ispezione come indicazione di azione volontaria", ha dichiarato il portavoce della FDA.
"Sulla base della revisione delle informazioni disponibili, la FDA continua a valutare Zolgensma un trattamento sicuro ed efficace per l'uso a cui è destinato", ha aggiunto il portavoce.
Durante tutta la sua indagine, la FDA ha sostenuto che l'impatto era limitato ad una piccola parte dei dati relativi ai test sugli animali e che non influiva sugli studi clinici sull'uomo. Novartis ha anche affermato che il test incriminato non è mai stato utilizzato per il rilascio di prodotti commerciali.
La svolta
Le ispezioni della FDA, come quella condotta in AveXis lo scorso agosto, danno luogo a quelli che sono noti come Form 483, documenti tecnici che descrivono in dettaglio le potenziali violazioni della Food Drug and Cosmetic Act. Le società sono autorizzate a rispondere a queste lettere, dopodiché la FDA decide se procedere con un warning letter formale.
Novartis ha presentato la sua risposta all'ispezione della FDA alla fine di agosto 2019, impegnandosi a riqualificare i dipendenti attraverso i training mirati e a migliorare i propri processi di controllo di qualità. Il piano prevede anche l'integrazione della AveXis, già proprietà di Novartis, nel sistema di qualità del colosso svizzero, e l'assunzione di un Data Integrity Officer, nonché il coinvolgimento delle società di consulenza specializzate in materia. Tutte azioni elencate anche nel recente articolo di Ympronta su Data Integrity.
La società attribuì gran parte della colpa alla manipolazione dei dati da parte dei due scienziati di spicco di AveXis, Brian e Allan Kaspar, che furono licenziati a metà agosto. Tramite il loro avvocato, i fratelli Kaspar hanno pubblicamente negato qualsiasi illecito.
Novartis si è anche impegnata a informare la FDA, entro cinque giorni lavorativi, di eventuali accuse di violazioni di Data Integrity relative a qualsiasi futura approvazione dei medicinali.
Il lieto fine
Il 30 marzo 2020 Novartis ha divulgato una relazione sulla Form 483 della FDA. In una presentazione dettagliata Novartis ha esposto i nuovi dati clinici per Zolgensma e ha riassunto brevemente la decisione finale della FDA con esito positivo.
"Siamo lieti di questo risultato positivo e ribadiamo il nostro fermo impegno verso le autorità di regolamentazione sull'integrità e la trasparenza dei dati", ha dichiarato il portavoce di Novartis, in una nota.
Zolgensma è stata solo la seconda terapia genica per una malattia ereditaria ad ottenere l'approvazione negli Stati Uniti, mostrando negli studi clinici che avrebbe potuto mantenere in vita i neonati, che altrimenti sarebbero morti per atrofia muscolare spinale (SMA). La malattia neuromuscolare priva i neonati di una proteina necessaria per lo sviluppo muscolare, portando di solito, nella sua forma più grave, alla morte o alla invalidità permanente entro i due anni di vita.
Circa 200 neonati hanno ricevuto Zolgensma nel 2019, facendo guadagnare Novartis 361 milioni di dollari l'anno scorso. Questa terapia "una tantum" costa 2,1 milioni di dollari per paziente, diventando la medicina più costosa al mondo per singola dose.
Conclusioni
Cosa possiamo imparare da questa storia? Per farlo rianalizziamo i dettagli dei principali documenti ufficiali:
La sintesi, molto grezza, della notifica di FDA è che i test di laboratorio non erano documentati sufficientemente e quindi non vi è la garanzia che i risultati dei test pre-clinici fossero attendibili. I dati non erano raccolti e conservati in maniera adeguata (e quindi potevano essere manipolati). In altre parole FDA non accusa della manipolazione già avvenuta, ma evidenzia un alto rischio, che, in assenza di strumenti adeguati e di documentazione conforme agli principi ALCOA+, questa possa avvenire.
Andando ancora più a fondo, è possibile individuare la causa di molti problemi nelle bilance analitiche del laboratorio che all'epoca non erano integrate adeguatamente nel sistema documentale dell'azienda (i risultati erano trascritti a mano sulla carta) e che queste non dispongono né di Audit Trail né di un Logbook.
Certo un problema che non ci si aspetta nel 2019 da un'azienda con un fatturato multi-milionario.
Infine, l'osservazione finale, è che le procedure, seppure adeguatamente disegnate, non erano seguite correttamente. Ma, come accennato nel nostro recente articolo, qualsiasi procedura cartacea rappresenta questo rischio poiché, lascia agli operatori spazio per le interpretazioni o deviazioni dal flusso stabilito.
Nella risposta immediata, un documento di 56 pagine, la AveXis promette una completa integrazione nel Quality System di Novartis, di migliorare i processi di QC e le relative procedure, di fare training agli utenti, di assumere un responsabile dedicato solo per Data Integrity, di avviare un programma globale mirato ad elevare la cultura di Data Integrity, e tante altre iniziative organizzative, la maggior parte delle quali è descritta in Data Integrity Pharma: Comprendere le complesse normative e disegnare in breve tempo un'efficace strategia di realizzazione (parte 2).
Per quanto riguarda le bilance, ecco l'estratto più significativo delle CAPA proposte da AveXis:
"In light of the investigators’ observation regarding the audit trail capability of Analytical Balance, AveXis will initiate a change control to update or replace this analytical balance with a weighing solution with audit trail capability. AveXis is currently evaluating two options—one where the existing analytical balance is connected to a server using laboratory data management software and another where AveXis will replace Equipment with an audit-trail enabled weighing solution.
In sintesi, AveXis valuta la sostituzione delle bilance con modelli più avanzati o l'integrazione di queste con un software centralizzato dei gestione dei dati. Ma è necessario tenere presente 2 aspetti:
Novartis può permettersi di sostituire tutte le bilance
Questo caso non coinvolge altri dispositivi del laboratorio (pH-metro, HPLC, etc)
Non sappiamo, quindi, come sarà gestita la complessità di Data Integrity nel resto del laboratorio di AveXis, ma possiamo immaginare che già la sola integrazione delle bilance in un sistema centralizzato di gestione dati ridurrà notevolmente il rischio complessivo di integrità dei dati dell'intera azienda.
Ci teniamo a sottolineare un'altra caratteristica importante di questo caso. Il problema evidenziato riguarda la fase sperimentale di un prodotto di terapia genica, cioè terapia "una tantum", mirata ad un unico paziente, e non un medicinale prodotto in grandi lotti per un numero elevato di pazienti. È probabile, quindi, che la FDA abbia volutamente scelto un caso a così basso impatto, per sottolineare l'importanza del Data Integrity senza, tuttavia, danneggiare troppo la reputazione del colosso farmaceutico. Probabilmente Novartis ci ha guadagnato da questo episodio, facendosi pubblicità (visto che terapie del genere rappresentano la nuova era dell'industria farmaceutica e del mondo Life Sciences in generale).
Se un caso che ha coinvolto così pochi pazienti (in pratica nessuno) ha causato tale risonanza, quale impatto, dunque, potrà avere un problema di Data Integrity riscontrato durante un'ispezione all'interno di un laboratorio o una produzione commerciale (non R&D)?
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